故事是以尋找“伊甸園工具箱”(Garden of Eden creation kit)為主線，其間加雜著多不勝數的分支情節和任務，通過完成這些任務可以增加升級所必須的經驗值。在遊戲中，玩家還可以讓多名NPC加入自己的隊伍，通過利用這些NPC的各種技能(不單是戰斗方面的技能)，可以幫助自己來完成一些困難的任務。另外，遊戲主要依靠對話來推動情節的發展，與一些NPC談話，可以得到不少重要信息，而這些情報往往就是你下一步的行動指南。
在浩劫後的荒地中，種族歧視仍然嚴重，但比起前一代已經改善了很多。例如有個由超級變種人和人類共同開創的礦區小鎮(Broken Hills)，隊員中也出現了全身潰爛的Ghoul醫生、超級變種人警長、會說話的可怕變種生物(deathclaw)。
一代中很多情節依然出現在二代的遊戲中，讓老玩家倍感溫馨。如沙漠小鎮Shady Sands發展為加州共和國(NCR)，當初被強盜抓走的小女孩Tandi 成了總統；從Master一起被丟入病毒槽的Honard，如今在核電城市領導著Ghoul一族。此外，還有Vault 13、Vault 15也同樣出現在世界地圖上任人憑弔。
隱藏在二代中的幕後黑手竟然是戰後的美國聯邦政府。他們手握戰前的尖端科技(如直升機、超級護甲)，卻勾結奴隸販子、賭場等黑社會組織，無惡不作，還擄走你村莊中的無辜人民進行人體實驗。所以主角的最終任務就是摧毀這個邪惡的組織，和你的祖先一樣拯救世界。
在故事中，你要經過克拉馬斯、丹恩、瑞丁、新里諾、地下掩體市、蜥蜴城、新加洲共和國等城市，最終找到一代的十三號避難所，取得伊甸園創造器，但此時，美國總統率領的“英克雷軍”抓走了你的村人，要拿他們實驗FEV病毒，並想通過播撒FEV殺死世界上所有受過核輻射的“變種人”為了拯救你的村人，你在三藩市找到能夠到達英克雷總部的油輪，乘油輪到英克雷總部，暗殺美國總統，炸毀英克雷總部，救出了村人，而且拯救了世界。
該遊戲的自由度極高，你可以在遊戲世界中任意遊蕩，不受劇情的限制。本作含有海量支線任務和隱藏要素，堪稱博大精深；另外，設計人員在這款遊戲中加入了非常非常多對名著、名人的惡搞和COSPLAY，所以發掘這些內容也成為了玩家的一大樂趣；值得一提的是，遊戲中人物的對白或自言自語相當搞笑，不時能看到驚人的言語出現在人物的頭上。這一切顯示出製作組驚人的創作才能，使得黑島在玩家中獲得了很高的評價。
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